HUU
Hyperuricosuria
Читать статью через ВКонтакте
Дата публикации 10.06.2020
У всех млекопитающих, кроме приматов и человека (Страйер, 1985, Алейникова с соавт., 2004), имеется фермент уриказа (уратоксидаза), расщепляющий мочевую кислоту с образованием аллантоина, хорошо растворимого в воде (Алейникова с соавт., 2004). Во время эволюции приматов в гене, кодирующем уриказу, накопилось несколько независимых и бессмысленных мутаций, которые привели к «молчанию» (инактивации) гена и как следствие к высоким уровням мочевой кислоты в сыворотке (гиперурикемия) и моче (гиперурикозурия). Это изменение вызвало негативные последствия в виде предрасположенности людей к подагре (Bannasch et al., 2008), заболеванию, при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откладываются в суставных хрящах, синовиальной оболочке и подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов, или тофусов (Алейникова с соавт., 2004). Кроме того, уровни мочевой кислоты коррелируют с гипертонией, сосудистыми заболеваниями и метаболическим синдромом, хотя неясно, является ли гиперурикемия первичной или вторичной в этих случаях. Как и у людей, у всех далматинских собак есть нарушение метаболизма, которое приводит к экскреции мочевой кислоты, а не аллантоина. У них мочевая кислота свободно циркулирует в плазме в виде остатка мочевой кислоты (урата), в результате чего далматины предрасположены к образованию мочевых камней, состоящих из урата (рис. 1C) (Bannasch et al., 2008).
Амфибии, птицы и рептилии, подобно человеку и приматам, также лишены уриказы (Алейникова с соавт., 2004). Костистые рыбы выделяют аллантоевую кислоту, которая образуется путем гидратирования аллантоина. У амфибий и рыб расщепление пуринов идет дальше: аллантоевая кислота гидролизируется до двух молекул мочевины и одной молекулы глиоксилата. Наконец, некоторые морские беспозвоночные гидролизируют мочевину до NH4+ и CO2. По всей вероятности, ферменты, катализирующие все эти реакции, постепенно утрачивались по мере эволюции приматов (Страйер, 1985).
Гиперурикозурия (Hyperuricosuria, HUU), развивающая у далматинов в следствие мутации в гене SLC2A9 (мутация c.G563T, далее HUU-мутация) – это аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется высоким уровнем мочевой кислоты в моче (Bannasch et al., 2008, Safra et al., 2005, Karmi et al., 2010). Повышенный уровень мочевой кислоты у далматинов может привести к образованию камней в почках или мочевом пузыре, которые могут вызвать закупорку уретры, опасную для жизни, особенно для самцов. У каждого четвертого самца есть клинические проблемы в результате данного заболевания (Safra et al., 2006).
На основании ряда исследований были сделаны выводы, что у далматинов наблюдается генерализованный дефект транспорта урата в печени и почках, т.к. они не способны превращать мочевую кислоту в аллантоин, что приводит к гиперурикозурии и относительной (по сравнению с другими собаками) гиперурикемии. Происхождение данного дефекта, возможно, связано с развитием породы. Исследования показывают, что одна и та же генетическая мутация присутствует у бульдогов и черных русских терьеров (пород, о которых неизвестно, что они родственны далматинам). Похоже, что некоторые особи данных пород – гомозиготы по HUU-мутации имеют тот же гаплотип, что и далматины, что указывает на идентичное происхождение мутации. Очевидно, что данная мутация должна быть довольно старой, поскольку должна предшествовать образованию самой породы (Bannasch et al., 2008).
Гиперурикозурию у далматинов относительно легко определить, поскольку их моча при охлаждении образует кристаллизованный осадок (рис. 1B). Эта черта, вероятно, была зафиксирована в породе в следствие отбора собак с более желаемыми рисунками пятен на теле. Характер шерстного покрова у далматинов включает в себя мутации, по крайней мере, в трех различных генах (рисунок 1А). У данной породы есть мутация в гене MITF, которая ответственная белый цвет шерсти. Доминантная мутация – аллель T, тикинг, ответственная за появление пятен. И, по-видимому, локус HUU сцеплен также и с локусом, ответственным и за размер пятен (Bannasch et al., 2008).
|
|
(A) Характерный пятнистый рисунок, присущий породе. (С) Урат, удаленный из мочевого пузыря далматина. (B) Кристаллизация мочи далматина: образец мочи далматина (слева), моча из гетерозиготной собаки и послеродовая моча из собаки другой породы, не больной гиперурикозурией (справа). Источник: Баннаш Д., Сафра Н., Янг А., Карми Н., Шейбле Р.С., Линг Г.В. Мутации в гене SLC2A9 вызывают гиперурикозурию и гиперурикемию у собаки. PLoS Genet. 2008 ноябрь; 4 (11) |
Лечение и прогноз
Однако, в далматинской породе существует возможность исправить HUU-дефект используя метод возвратного скрещивания* далматина и собак породы пойнтер. Такие собаки в настоящее время зарегистрированы в United Kennel Club в Соединенных Штатах. У большинства гибридов второго поколения, у которых наблюдается низкое содержание мочевой кислоты, сформировываются пятна приемлемого размера, соответствующие стандарту породы, что дает заводчикам уникальную возможность исправить зафиксированный в породе генетический дефект с сохранением характеристик породы (Bannasch et al., 2008).
Стоит заметить, что HUU-мутация не единственная причина мочекаменной болезни. Портосистемные шунты и микрососудистая дисплазия печени также могут предрасполагать собак к данному заболеванию. Ветеринарные врачи могут использовать генетический тест для определения причины мочекаменной болезни у больных собак (Karmi et al., 2010).
*Возвратное скрещивание (беккросс, от англ. backcross) — такое скрещивание, при котором происходит скрещивание гибрида F1, т.е. гибрида второго поколения, с одной из родительской форм.
Bannasch D., Safra N., Young A., Karmi N., Schaible R.S., Ling G.V. Mutations in the SLC2A9 Gene Cause Hyperuricosuria and Hyperuricemia in the Dog. PLoS Genet. 2008 Nov; 4 (11)
Karmi N., Brown E.A., Hughes S.S., McLaughlin B., Mellersh C.S., Biourge V., and Bannasch D.L. Estimated Frequency of the Canine Hyperuricosuria Mutation in Different Dog Breeds. J Vet Intern Med. 2010; 24(6): 1337–1342. doi:10.1111/j.1939-1676.2010.0631.x.
Safra N., Ling G. V., Schaible R. H., and Bannasch D. L. Exclusion of Urate Oxidase as a Candidate Gene for Hyperuricosuria in the Dalmatian Dog Using an Interbreed Backcross. Journal of Heredity 2005:96(7):750–754. doi:10.1093/jhered/esi078
Safra N., Schaible R.H. , Bannasch D.L. Linkage analysis with an interbreed backcross maps Dalmatian hyperuricosuria to CFA03. Mamm Genome. 2006 Apr;17(4):340-5. doi:10.1007/s00335-005-0137-5
Алейникова Т.Л. и др. под ред. Северин Е.С. Биохимия: Учебник. 2-е изд., испр. 2004, с.529-531
Страйер Л. Биохимия, том 2. 1985, с.273-274